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                      【醫學研究前沿信息報道】2018年2月

                      發布時間:2022-03-19 11:07:20
                      作者:盛京學苑



                      01


                      臨床常用解熱鎮痛抗炎藥物大盤點



                      解熱鎮痛抗炎藥是一類具有解熱和鎮痛,大多數還有抗炎、抗風濕作用的藥物,由于其化學結構和抗炎機制與糖皮質激素甾體抗炎藥不同,故稱為非甾體抗炎藥(NSAIDs)。NSAIDs 通過抑制合成前列腺素(PG)所必須的環加氧酶(COX)的活性,來阻止 PG 的合成,發揮其解熱鎮痛抗炎的藥理作用。?


                      作用特點如下:?


                      1. 解熱(降溫):減少中樞 PG 合成,降低發熱者的體溫,而對體溫正常者基本沒有影響。


                      2. 鎮痛:由于它減少外周 PG 合成,因此它對頭痛、牙痛、肌肉痛、月經痛、關節痛和神經痛等鈍痛(炎性疼痛)有效。對于突然發生的其他疼痛,如外傷所致的劇痛或平滑肌痙攣引起的胃痛、腹痛(直接刺激感覺神經末梢)均無效果。


                      臨床上常用的解熱鎮痛藥都有些什么特點呢?下面我們就來一一介紹吧。?


                      阿司匹林?


                      阿司匹林大家一定很熟悉,它是最古老、價格最便宜的非甾體抗炎藥。它不僅具有解熱、鎮痛、抗炎等作用,還可用于治療足癬、結膜炎、糖尿病,預防老年癡呆癥。此外,阿司匹林還有一個重要的作用,通過抑制 COX 的活性來抗血小板聚集,預防動脈血栓栓塞,可用于心血管疾病高危人群的抗栓預防。


                      ?還有助于預防結腸癌、食道癌及胃癌,而且對白內障、偏頭痛以及先兆子癇的治療和預防保健均有幫助。由于大劑量使用阿司匹林副作用比較大,現在一般很少用于解熱、鎮痛和抗炎了。僅在單純關節受累的風濕熱中常用。?


                      常用劑量:成人 3-4 g/ 天,小兒 80-100 mg·kg-1·d-1 。?


                      小貼士?


                      阿司匹林通過抑制環氧化酶(COX)來抗血小板聚集。那么問題來了,同樣是抑制環氧化酶(COX)的活性,其他非甾體類抗炎藥是否有抗血小板作用呢??


                      答案是否定的。?


                      這是因為環氧化酶包括 COX1、COX2,這二者作用相反,COX1 收縮血管,促進血小板聚集,COX2 舒張血管。阿司匹林屬于特異性 COX1 抑制劑,具有擴血管作用,防止血小板聚集。很多非甾體藥對如雙氯酚酯、布洛芬、吲哚美辛等,對?COX1、COX2 抑制沒有選擇性。?


                      還有一類是特異性的 COX2 抑制劑,與阿司匹林相反,其具有的是收縮血管,促進血小板聚集的作用。代表藥物就是后面我們要介紹的美洛昔康等,所以這類藥物消化道出血少。但對于心血管高危人群就要小心了,因為它促血小板集聚,還能引起水鈉潴留,加重心衰,增加心血管意外風險。?


                      對乙酰氨基酚?


                      對乙酰氨基酚,也就是大名鼎鼎的撲熱息痛,為臨床用量最大的解熱鎮痛藥物之一。其解熱鎮痛作用緩和持久,但抗炎、抗風濕作用很弱,臨床常用于發熱、頭痛、關節痛。大劑量或長期應用會導致肝損害。該藥口服后約 30 min 起效, 血藥濃度在 0.5 h~2 h 可達高峰,作用可維持 3 h~14 h,不良反應相對較少。對乙酰氨基酚世界衛生組織(WHO)推薦的 2 個月以上嬰兒和兒童發熱時的首選解熱鎮痛藥。?


                      常用劑量:兒童每次 10~15 mg/kg,成人每次 0.5 g,4~6 h/ 次,不超過 4 次 /d,<2 個月的嬰兒應慎用。?


                      布洛芬?


                      強效非選擇性 COX 抑制劑,抗炎作用突出,臨床主要用于發熱、風濕、類風濕性關節炎、急性肌腱炎等。它對血象和腎功能無明顯影響,是用于兒童退熱比較安全的藥物,適用于感染性疾病所致高熱的患兒。對阿司匹林過敏的患者禁用。?


                      常用劑量:小兒劑量一般為每次 5 mg/kg,體溫高于 39℃ 時可用 10 mg/kg。成人每次 0.2 g,需要時每 6~8 h 使用,每 24 小時不超過 4 次。?


                      雙氯芬酸?


                      雙氯芬酸口服吸收好,抗炎作用強,能很好地解決關節痛、腫脹,改善其活動,適合骨關節疾病的治療,不適用于單純發熱的患者。因本品有導致骨髓抑制的可能,所以作為非處方藥僅限外用。?


                      常用劑量:每次 75~150 mg,每日一次。兒童不宜服用。?


                      萘普生?


                      適于緩解各種輕至中度疼痛,對于關節炎的疼痛、腫脹及活動受限均有緩解癥狀作用。作用與阿司匹林和吲哚美辛相似,但胃腸道和神經系統副作用發生率及嚴重程度較小。?


                      常用劑量:成人常用量,一次 0.25 g~0.5 g,每日 2~4 次。


                      ?吲哚美辛


                      ?吲哚美辛為強效非選擇性 COX 抑制劑,有強大的抗炎、鎮痛和解熱作用,因不良反應發生率高且重,故不作為日常的解熱鎮痛藥應用。臨床可用于急慢性風濕關節炎、痛風性關節炎,也可用于滑囊炎、腱鞘炎及關節囊炎等。還是癌性疼痛的首選藥,目前臨床上多用栓劑。


                      ?常用劑量:成人常用量:抗風濕及鎮痛,一次 25~50 mg,一日 2~3 次,一日最大量不應超過 150 mg。用于退熱,一次 6.25~12.5 mg,一日不超過 3 次。


                      小兒常用量:一日按體重 61.5~2.5 mg/kg,分 3~4 次使用。?


                      其他?


                      塞來昔布、美洛昔康均屬于特異性的 COX2 抑制劑。正如上文介紹的,具有收縮血管,促進血小板聚集的作用,所以消化道出血少,胃腸道不良反應較少。鎮痛抗炎效果好,可緩解骨關節炎、類風濕性關節炎、強直性脊柱炎的癥狀。 而洛索洛芬屬于非選擇性的 COX2 抑制劑,但因為經體內轉化生效所以對胃腸道副作用也較小,可劃為胃腸道功能欠佳患者推薦用藥中。且鎮痛作用較強,效果比吲哚美辛、萘普生強 10~20 倍。?


                      常用劑量:


                      美洛昔康:每次 7.5~15 mg,一日一次。每日劑量不得超過 15 mg/ 天。


                      塞來昔布:200 mg/d,一次口服或分為兩次口服,必要時可加倍量使用。


                      洛索洛芬:每次 60 mg,一日 2~3 次。一日最多 180 mg。?


                      總結


                      ?1. 心血管疾病的抗栓預防治療——阿司匹林。?


                      2. 兒童發熱(<3 個月)——對乙酰氨基酚,≥3 個月——布洛芬。?


                      3. 癌性疼痛的患者鎮痛——吲哚美辛


                      ?4. 胃腸道功能欠佳的患者(排除心血管疾病的風險)——塞來昔布、洛索洛芬等?COX2 抑制劑。?


                      5. 老年患者關節疾病——雙氯芬酸?


                      需要注意以上首選藥物還應根據患者病情個體性用藥,不可一概而論。

                      (作者:emmanan,來源:丁香園。)



                      02


                      一文讀懂:新型口服抗凝藥在肺栓塞中的應用



                      肺栓塞(Pulmonary embolism, PE)是臨床中的常見病,抗凝治療是 PE 治療的基礎。既往 PE 的抗凝治療依賴于肝素及華法林,在急性期治療中,重疊應用肝素和華法林,待 INR 達標后暫停肝素,長期應用華法林。因華法林治療窗窄,且容易受到其他藥物和食物的影響,需反復測定 INR,很多患者因此而服藥依從性差,或不能維持 INR 在治療窗內,使得抗凝效果大打折扣。甚至有患者因 INR 控制不佳,出現了致命性的大出血。?


                      隨著新型口服抗凝藥(Novel oral anticoagulants, NOACs)的問世,其不僅用于非瓣膜性房顫的抗凝治療及骨科術后預防靜脈血栓,也廣泛用于 PE 的抗凝治療,下面我們具體介紹在 PE 的抗凝治療中,各種 NOACs 該如何使用。?


                      可用于肺栓塞抗凝治療的 NOACs 有哪些??


                      當前已批準在 PE 抗凝治療中應用的 NOACs 包括四種,分別為利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班和達比加群。其中前三種為 Xa 抑制劑,最后一種為 IIa 抑制劑。幾種藥物的基本特征對比見表 1。?


                      表 1 可用于 PE 抗凝治療的 NOACs 對比?



                      可見幾種 Xa 抑制劑代謝途徑為肝、腎雙通道,其中肝臟所占比例較大。肝臟代謝上述藥物主要通過細胞色素氧化酶 P450(3A4),當同時應用影響到 P450 酶活性的其他藥物時需格外注意,以免加重出血風險。三種 Xa 抑制劑在嚴重肝腎功能障礙時,均需慎用。達比加群為 IIa 抑制劑,直接作用于凝血酶 IIa,其全部經腎臟代謝,80% 以原型的形式經腎臟代謝,20% 以葡萄糖醛酸酯的形式經腎臟代謝,因而在腎功能不全時需相應調整藥物劑量,嚴重腎功能不全時需慎用。


                      ?NOACs 用于肺栓塞的抗凝治療,證據有哪些??


                      NOACs 用于 PE 的抗凝治療,均得到了大規模的研究(表 2)證實其效果不劣于華法林,且在長期治療中和華法林相比,主要出血并發癥發生率低于華法林組 [1-4]。關于上述幾個大型實驗的 Meta 分析也表明,NOACs 在抗凝治療有效性方面不劣于華法林,在出血并發癥方面優于華法林。?


                      表 2 證實 NOACs 可用于 PE 抗凝治療的相關實驗 ?



                      對于表中幾個大型實驗有幾點需要說明:


                      ?(1)EINSTEIN-E 和 AMPLIFY 實驗中,利伐沙班和阿哌沙班為單藥與肝素 / 華法林進行對比,即在 PE 的急性期抗凝及長期抗凝中,應用的均為利伐沙班或阿哌沙班,因急性期存在血栓復發及再發致命性肺栓塞風險,相應 NOACs 應用劑量加大;?


                      (2)在 HOKUSAI 及 RECOVER I & II 實驗中,急性期均先進行了 5 天的肝素或低分子肝素抗凝,后續才應用了依度沙班和達比加群;


                      ?(3)有效性評估的主要為 VTE、PE 復發及致命性 PE 的發生率;安全性評估的為主要出血的發生率。?


                      NOACs 在肺栓塞抗凝治療中具體如何應用??


                      PE 的抗凝治療可以分為急性期、長期治療及延長治療三個時段,具體治療持續的時間需根據患者 PE 復發的風險及基礎病因決定。如導致 PE 的病因不能去除,可能需要終生抗凝治療。?


                      在急性期抗凝治療中,要求快速、足量、有效,因此時間段內 PE 再發及進展為嚴重 PE 的風險大,相應地 NOACs 的劑量也要增大。比如,利伐沙班需應用 15 mgBid 持續 21 天,阿哌沙班需應用 10 mgBid 持續 7 天。而依度沙班及達比加群在急性期的前 5 天無應用指證,此時間段內需應用靜脈或皮下肝素進行替代 [5]。


                      ?PE 長期治療的持續時間為 3~6 月,此時間段內抗凝治療的強度較急性期略有降低,因而利伐沙班可應用 20 mgQd,和非瓣膜性房顫抗凝時用量相同,阿哌沙班可應用 5 mgBid,依度沙班和達比加群分別為 60 mgQd 和 150 mgBid。延長治療時,PE 復發風險降低,為降低出血風險,可考慮降低 NOACs 用量,但尚無足夠數據支持,有限的數據表明,阿哌沙班改為 2.5 mgBid、利伐沙班改為 10 mgQd 是合理的 [6~7](見圖 1)。


                      ?圖 1 NOACs 在 PE 抗凝治療中的具體應用?


                      NOACs 在 PE 抗凝治療中的局限性?


                      (1)NOACs 在 PE 抗凝治療中應用的實驗均為非劣性實驗,在預防肺栓塞復發及進展為嚴重肺栓塞方面,并未表明其優于華法林;?


                      (2)NOACs 在 PE 抗凝治療中應用的實驗入組患者,均為相對年輕,無嚴重并發癥的人群,如嚴重腎功能不全、嚴重肝功能不全及癌癥患者代表不足,這一部分患者是否也如當前研究人群一樣獲益,尚未充分數據;?


                      (3)NOACs 藥物過量時,或面臨緊急手術,需應用有效拮抗藥物,雖然當前相應的拮抗藥物在積極研發,但由于經濟等原因,不易獲得。?


                      小結?


                      NOACs 在 PE 抗凝治療中應用中,其抗凝的有效性不劣于華法林,主要出血方面優于華法林,同時可避免反復查血測 INR 等不便,其在臨床中應用會愈加廣泛。?


                      了解各 NOACs 在 PE 抗凝治療中的具體應用,對指導我們臨床大有裨益。但需認識到 NOACs 在 PE 抗凝治療中的局限性,增加關于特定人群的實驗,積極研發拮抗藥物,使我們能夠更安全、有效地在 PE 抗凝治療中應用 NOACs。?


                      參考文獻?

                      Büller HR, Prins MH, Lensin AWA, Décousus H, Jacobson BF, Minar E, et al. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism. N Engl J Med 2012;366(14):1287-97.?


                      2.Bauersachs R, Berkowitz SD, Brenner B, Buller HR, Décousus H, Gallus AS, et al. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med 2010;363(26):2499-510.?


                      3.Büller HR, Décousus H, Grosso MA, Mercuri M, Middeldorp S, Prins MH, et al. Edoxaban versus warfarin for the treatment of symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med? 2013;369(15):1406-15 .?


                      4.Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, Mismetti P, Schellong S, Eriksson H, et al. Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med 2009;361 (24):2342-52.?


                      5.Schulman S, Kakkar AK, Goldhaber SZ, Schellong S, Eriksson H, Mismetti P, et al. Treatment of acute venous thromboembolism with dabigatran or warfarin and pooled analysis. Circulation 2014;129(7):764-72 .?


                      6.Van der Hulle T, Kooiman J, den Exter PL, Dekkers OM, Klok FA, Huisman MV. Effectiveness and safety of novel oral anticoagulants as compared with vitamin K antagonists in the treatment of acute symptomatic venous thromboembolism: a systematic review and meta-analysis. J Thromb Haemost 2014;12(3):320-8.?


                      7.Couturaud F, Sanchez O, Pernod G, Mismetti P, Jego P, Duhamel E, et al. Six months vs extended oral anticoagulation after a first episode of pulmonary embolism. JAMA 2015;314(1):31.



                      (作者:何金山,來源:丁香園。)



                      03


                      專家經驗:如何處理妊娠合并室上速?



                      考慮到藥物對胎兒的影響,妊娠期婦女用藥問題一直處于艱難困境。近期,來自美國梅奧診所的 Asirvatham 醫生和 Vaibhav Vaidya 醫生分享了妊娠合并室上速的診療方案,全文發表在 Practice Update 網站上。?


                      妊娠合并心律失??烧T發心血管疾病,其中心悸是一種常見的癥狀,ECG 和動態 ECG 監測可用于確定這些癥狀是否與心律失常相關。妊娠合并室上速(?SVT?)患者與普通室上速患者的鑒別診斷類似,具體包括房室結折返型心動過速(AVNRT)、房室折返型心動過速(AVRT)、房顫或房撲。妊娠期間,循環血量增加,形成高動力型循環,誘發室上速發作。室上速可發生于心臟結構正常的妊娠患者,也可發生于結構異常心臟病的妊娠患者,包括瓣膜性心臟病、肥厚性心肌病或者先天性心臟病。?


                      診療妊娠合并室上速患者需收集詳細病史和體格檢查結果。重點需注意室上速發生的持續時間和頻率、心臟癥狀(如胸痛、呼吸困難、端坐呼吸和暈厥)、既往史和個人史(如酒精、藥物和咖啡因的攝入)。體格檢查有助于檢測心衰或結構性心臟病。?


                      心動過速和竇性心律時的 ECG 有助于鑒別診斷特異起源的室上速。同時,也應該注意 ECG 上明顯的預激和心房增大的表現。對于診斷妊娠合并結構性心臟病患者,超聲心動圖也是安全有效的診斷工具。實驗室檢查應包括貧血、電解質失衡和甲狀腺功能方面的評估指標。?


                      對于血流動力學不穩定的室上速患者,應進行直流電復律。然而,電復律也可增加胎兒心律失常的風險,所以也需行胎兒監測。對于血流動力學穩定的 AVNRT 或 AVRT 患者,迷走神經刺激(如 Valsalva 刺激和頸動脈竇按摩)是首選治療方案。腺苷的半衰期比較短,靜脈注射腺苷也不一定會對胎兒造成傷害,是合適的次選治療藥物。?


                      房室結傳導阻滯劑可作為三線治療藥物。房室結傳導阻滯劑中,地高辛用于妊娠期婦女較安全,鈣離子阻滯劑(如維拉帕米)次之。在充分考慮子宮內生長限制影響的前提下,β受體阻滯劑(除了阿替洛爾)可用于中晚妊娠期。阿替洛爾應避免用于妊娠期患者。房室結阻滯劑也可用于預防 AVNRT 和 AVRT。?


                      房室結阻滯劑可有效地控制房顫發作時的心率。心律失常的治療藥物(包括氟卡尼和索他洛爾)可用于妊娠患者控制心律。瓣膜病變的房顫患者或者非瓣膜病變的房顫患者(高 CHADS2VASc 分數)有卒中的風險,所以妊娠患者應該持續使用抗凝藥物(通常與肝素聯合應用),即使在分娩期間也不可中斷。?


                      目前,有報告稱妊娠期間可在非透視的情況下行導管消融,如心臟內超聲心動圖和電解剖圖。導管消融也可作為高級治療中心治療頻發和有癥狀性的復發。?


                      由于藥物相關毒性對母親和胎兒的影響,妊娠期室上速的管理有一定的難度,由于透視的問題,也增加了導管消融手術的難度。退一步說,為了避免陷入妊娠患者管理心律失常的困境,有妊娠計劃的育齡期女性心律失?;颊邞m當考慮手術治療,如導管消融術。

                      (作者:Tylen,來源:丁香園。)



                      04


                      有效期 ≠ 使用期限,糖漿開封后還能存多久?



                      相信各位醫生一定經常聽到這樣的提問:醫生,我 3 個月前買了瓶糖漿,還在藥品有效期里,現在還能喝嗎? 3 個月前買的瓶糖漿能喝嗎?


                      「藥品有效期」究竟又該如何理解?你需要掌握這 4 個問題:


                      ?藥品有效期怎么看??


                      完整藥品的外包裝或最小包裝都會注明有效期。藥品管理法規定,未標明有效期的藥品也屬于劣藥。


                      有效期表述存在以下 3 種格式:


                      ?1. 直接標明有效期 如某藥品的有效期為 2000 年 10 月 15 日,表明可使用至?2000 年 10 月 16 日。


                      ?2. 直接標明失效期 如某藥品的失效期為 2000 年 10 月 15 日,表明本品可使用至 2000 年 10 月 14 日。?


                      3. 標明有效期年限,由批號推算 如某藥品批號為 990514,有效期為 3 年。由批號可知本產品為 1999 年 5 月 14 日生產,可使用至 2002 年 5 月 13 日。


                      ?藥品有效期 ≠ 藥品啟用后使用期限?


                      美國聯邦法律要求表示,一般處方藥有效期時間為 6 至 12 個月 [1];國家藥品監督管理局的通用標準認為,藥品的藥效降低 10%,即被認定為失效。?


                      上述提到的藥品有效期,即藥品說明書和標簽上的日期,指藥品未啟用時的有效期限;而藥品啟用后使用期限,是指藥品開封啟用后的保存時間。


                      ?以眼用制劑為例:《中國藥典》2015 版《制劑通則》明確規定,眼用制劑(滴眼劑、洗眼劑、眼膏劑、眼用乳膏劑等)啟用后使用期限最多不超過 4 周。也就是說,即便該制劑啟用后仍在有效期內,但其最多可再使用 4 周 [2]。?


                      表 1 滴眼液說明書上的使用期限 [3]?


                      目前,開封啟用后的藥物(如口服糖漿劑、掰服后剩下的藥片)并無明確的使用期限規定。建議如下:?


                      糖漿液:不宜久貯,一般夏天不超過 1 個月,冬天不超過 3 個月,再次服用時應該對著光線看,觀察溶液是否依然澄清,如出現大量氣泡、絮狀混懸物、沉淀物或變色、結晶,表明糖漿液已變質,不能再服用 [4]。?


                      掰服后剩下的藥片:使用期限與藥物成分、儲存條件相關,一般不應該超過 24 小時。畢竟掰開的藥片完全破壞了片劑的穩定性條件。?


                      膠囊、滴丸等易吸潮藥品:開封后應盡快服用完畢,一般應在 3 個月至半年內用完 [5]。?


                      開封啟用后藥品該如何儲存??


                      藥物常因光、熱、水分、空氣、酸、堿、溫度、微生物等外界條件影響而變質失效,甚至產生毒性物質。不同的藥品貯藏的條件不同,但避光、干燥、陰涼、密封是保存藥品的四大要素 [5]。妥善儲存是在有效期之前確保藥物安全和有效的一種方法 [6]。?


                      《中國藥典》2015 版中提到:藥品的常溫儲存條件為 10 ℃~30 ℃、陰涼條件不高于 20 ℃、冷藏條件為 2 ℃~10 ℃,藥品貯藏處的相對濕度應保持在 45%~75%。一些常見藥品的儲存條件如下 [7]:


                      ?1. 避光儲存的藥品舉例?


                      維生素 C:遇光易氧化變色,服用變質維生素?C 會增加膽結石風險。 其它藥物:抗菌藥物、硝酸甘油、氨茶堿、己烯雌酚等藥物。?


                      2. 干燥儲存藥品舉例?


                      阿司匹林:吸潮后會分解成水楊酸和醋酸,酸性增強,增大胃腸道刺激。?


                      其他藥物:易吸潮粘連的膠囊劑、膠丸類藥品;易吸潮或吸收 CO2 變質的氫氧化鈉(鉀)、氨茶堿片等;易揮發藥品:乙醇消毒液等。?


                      3. 冷藏保存藥品舉例?


                      冷藏儲存?≠ 冷凍儲存。


                      血清、類毒素、白蛋白等生物制劑應在?2 ℃~10 ℃ 條件下保存,冷凍條件下其活性會被破壞。


                      ?4. 不宜冷藏保存的藥品舉例?


                      糖漿劑、乳膏劑應室溫保存。低溫條件下糖漿劑、乳膏劑易結晶或分層,影響藥品的穩定性、均一性。另外,CFDA 也指出:藥品開啟后進行冷藏保存,其意義在于保證短期使用質量,而不是長期儲存 [5]。?


                      藥品儲存誤區?


                      1.開瓶后保留棉花和干燥劑?


                      棉花及干燥劑是確保藥物出廠至開封期間的質量,開封后,棉花、干燥劑暴露空氣中易潮濕,若放于冰箱這樣的潮濕環境內,更容易使藥品受潮。所以,藥品開封后應立刻丟棄棉花和干燥劑 [5]。?


                      2. 過期藥直接扔進垃圾箱?


                      :超過有效期的藥品按劣藥論處。如某些抗菌藥物過期會有滋生細菌的風險,并導致更嚴重的疾病和抗生素耐藥性。同時過期藥物的誤用,也會對寵物和人產生致命危險 [6]。


                      ?國外通過「藥物回收計劃」對那些過期的、不需要的或是未使用的藥物進行處理。自行處理時應將過期藥物與泥土、貓砂等物質混合密封,扔到家庭垃圾中。特殊藥物(處方藥品、毒性較大 OTC 藥品),若不慎服用對孩子、寵物或任何人都是有害甚至致命的,應將其通過抽水馬桶或水槽用水沖走,具體操作見下圖 [6]。 ?





                      來源:https://www.fda.gov/drugs/resourcesforyou/specialfeatures/ucm481139.htm ?


                      參考文獻:


                      ?[1] Brooke Courtney, Joshua Easton, Thomas V. Inglesb. Maximizing state and local medical countermeasure stockpile investments through the Shelf-Life Extension Program[J]. Biosecurity and Bioterrorism: Biodefense Strategy, Practice, and Science,20097(1):101-107.?


                      [2] 中國藥典.


                      ?[3]? 黃少燕,黃少芬,朱俊峰,等. 滴眼液使用方法與貯藏條件調查分析 [J]. 中國醫院用藥評價與分析,2014,14(11):1023-1025.


                      ?[4] 段本歆. 有些藥物用剩就得扔 [N]. 聯合日報,2017-08-03(3). ??


                      [5]?http://www.sda.gov.cn/WS01/CL1763/154402.html.


                      [6]https://www.fda.gov/drugs/resourcesforyou/specialfeatures/ucm481139.htm?


                      [7]? 劉共華. 藥物儲存,各有所怕. 老年世界,2008,24:38.

                      (作者:愛問藥師,來源:丁香園。)



                      05


                      JAMA 刊文示心梗不要再測 CK-MB,你說不測就不測?



                      今年 8 月 14 日,JAMA Internal Medicine 刊登題為「Eliminating Creatine Kinase- Myocardial Band Testing in Suspected Acute Coronary Syndrome」的文章 [1]。也就是說,ACS 的患者以后不應該再測肌酸激酶同工酶 (CK-MB) 了。然而,這與目前的臨床習慣不同,CK-MB 還是使用較廣泛,JAMA 說不測,就真的不測嗎??


                      帶著這個疑問,筆者仔細研讀了文章里提到的 6 點理由,帶大家逐個擊破:?


                      原文理由一: 肌鈣蛋白相對 CK-MB,對診斷心肌損傷具有更高的特異性和敏感性。



                      CK-MB 受骨骼肌損傷的影響。 肌鈣蛋白對心肌損傷具有更高的敏感性,這毋庸置疑,大概 25% ACS 的患者表現為小面積局灶的心肌壞死,CK-MB 不高,肌鈣蛋白升高 [2]。


                      ?然而,心肌損傷不等同于心肌梗死,心衰、休克、嚴重感染等均可引起心肌損傷。因此,肌鈣蛋白對心肌損傷特異性更好,但這不代表對心肌梗死診斷的特異性更好。


                      ?實際上,肌鈣蛋白非特異升高的情況實在太多,以至于 2012 年 ACCF 還專門出了一份專家共識 [3] 對其非特異性升高的情況進行解析。除心梗外,可引起肌鈣蛋白升高的疾病,包括:慢性腎功能不全、嚴重感染、心力衰竭、肺栓塞、化療相關的心臟毒性、高血壓急癥、休克、主動脈狹窄、主動脈夾層、卒中等等。?


                      其中,在終末期腎?。‥SRD)中,非心?;颊?,肌鈣蛋白 T、肌鈣蛋白 I 升高的比例為 42% 和 15%,但 CK-MB 升高比例僅為 4%[4]。有高達 62%(43%~85%)的重癥感染患者,無 ACS,但有肌鈣蛋白 I、T 的升高。在心衰患者中 [5],有 6.2% 的患者有肌鈣蛋白 I 高于 1.0 ug/l(已排除了腎功能異常的病人)。而如以肌鈣蛋白 I 大于 0.4 ug/l、肌鈣蛋白 T 大于 0.01 ug/l 為標準,則高達 75% 的心衰患者有肌鈣蛋白的異常。?


                      這些證據均提示,在某些情況下(腎衰、感染、心衰等),肌鈣蛋白診斷心梗的特異性并不好。?


                      在骨骼肌損傷時,CK-MB 亦可升高,是對 CK-MB 診斷心梗特異性的主要憂慮。然而在臨床上,通常同時檢測 CK 值,可對 CK-MB 的來源進行較好鑒別診斷,如果 CK-MB/CK 為 1%~2% 左右,考慮為肌肉損傷,如 CK-MB/CK 為 5%~10%,考慮心肌損傷。?


                      原文理由二:? 腎功能不全患者肌鈣蛋白與 CK-MB 均可非特異增高,CK-MB 在腎功能不全患者中亦無優勢(no incremental value)。?



                      但是,仔細閱讀了引文 24、25,發現并不能支持作者的推論。?


                      24 號文獻 [6] 提到,在 CKD3-5 期的患者,cTnI 升高(>99%th)的比例為 32%。


                      ?25 號文獻 [7] 提到,在腎衰患者中,CK-MB 升高的比例為 8%,而且升高幅度不大,不影響 CK-MB 在腎衰患者中的應用。?

                      ?


                      因此,作者所引用的 24、25 號文獻不可能得出「CK-MB 在腎功能不全患者中亦無優勢(no incremental value)」。顯然,CK-MB 非特異升高更少(8% vs 32%),CK-MB 在腎衰患者中較肌鈣蛋白有更好的特異性。?


                      原文理由三:? 心梗后開始升高的時間 CK-MB 和肌鈣蛋白無差異,高敏肌鈣蛋白出現升高更早。?


                      心梗發病后,血清標記物升高得更早,就能更早地對心梗作出診斷。肌鈣蛋白在 2-4 小時開始升高,CK-MB 在急性心肌梗死 3-8 小時開始升高,而高敏肌鈣蛋白則比普通肌鈣蛋白及 CK-MB 更快檢測到,在發病后 1-3 h 開始升高,能更早地診斷心梗。?


                      原文理由四:? 同時使用 CK-MB 和肌鈣蛋白,當兩者結果不一致時,會引起醫生的困惑,并對患者的診療產生不利影響。?



                      CK-MB 和肌鈣蛋白兩者結果不一致時,的確會引起一定的困惑,但是否會對患者的診療產生不利影響是值得商榷的。對于心血管??频尼t生,對于兩者不一致的認識應該很清楚,筆者既往的文章中也探討了這方面的內容(如何判讀:肌鈣蛋白和 CK-MB 不一致)。主要有以下兩點:?


                      1. 肌鈣蛋白升高,CK-MB 不高:?


                      (1)心梗的時期在 CK-MB 時間窗以外(CK-MB 于 2-3 天恢復正常,而肌鈣蛋白可持續 1-2 周)。為心梗時期的判斷提供線索。?


                      (2)小面積局灶的心肌梗死(CK-MB 敏感性不足,肌鈣蛋白敏感性更高)。?


                      (3)肌鈣蛋白非特異增高(如腎衰、感染等)。


                      ?2. CK-MB 升高,肌鈣蛋白不高,不提示心梗,可見于骨骼肌損害,惡性腫瘤等情況。?


                      顯然,搞明白為何肌鈣蛋白和 CK-MB 不一致后,帶來的不是困惑,而應該是更多的診斷線索。?


                      原文理由五:CK-MB 在診斷再次心梗(reinfarction)相對于肌鈣蛋白無優勢。?



                      CK-MB 在心梗后 3 天恢復正常,顯然如果心梗后 3 天后發現 CK-MB 仍有升高,則提示再次心梗。而肌鈣蛋白持續時間長達 1-2 周,雖然再次心梗后,肌鈣蛋白會再次升高,但是不一定捕捉到第一次心梗后肌鈣蛋白的峰值來進行對比,有時難以判斷是再次心梗還是肌鈣蛋白的自然下降。出于以上符合邏輯及臨床實際的考慮,長期以來才會使用 CK-MB? 協助判斷再次心梗。?


                      原文理由六:同時檢測 CK-MB 和肌鈣蛋白,不符合衛生經濟學。?


                      在美國,檢測 CK-MB 的價格為 15.73 美元,誠然如果 CK-MB 作為 ACS 的常規檢測,浪費了不少衛生資源。而國內 CK-MB 的檢測價格為 11 人民幣,是否符合衛生經濟學的標準需要重新考慮。?


                      急性冠脈綜合征時 CK-MB 用不用,怎么用??


                      誠然,總體來說,肌鈣蛋白優于 CKMB,主要在于其更好的敏感性,并在發病后迅速增高。國內《2015 年急性 ST 段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》同樣也是認為,cTn 是診斷心肌壞死首選心肌損傷標志物。而肌酸激酶同工酶(CK-MB)對判斷心肌壞死的臨床特異性較高,特別適用于溶栓后梗死相關動脈開通的判斷(CK-MB 峰值前移到 14 h 以內 ),以及診斷再發心肌梗死。


                      ?其實,在 ACS 中取消 CK-MB 檢測的呼聲由來已久,從 07 年的心肌梗死全球定義到 14 年的 AHA/ACC 心梗指南 [8],均提出檢測 CK-MB 沒有額外幫助。但是在實際臨床工作中,CK-MB 仍然廣泛使用。雖然美國的指南叫得那么響,仍有高達 77% 的美國醫生在檢測 CK-MB[9]。


                      ?從 2007 年至今已 10 年過去,為什么 CK-MB 還大量使用呢?似乎這并不是文中提到的美國醫生的認識不夠, 教育不夠,而可能是臨床醫生的確覺得 CK-MB 對診斷有幫助。至于為什么臨床研究得出 CK-MB「無用」的結論,筆者認為這和臨床試驗的設計是相關的。臨床試驗的設計必需排除各種混雜因素,以回答一個科學問題。但是,在實際臨床工作中,恰恰有非常多不可避免的混雜因素。?


                      那么用不用 CK-MB 怎么判斷呢??


                      筆者認為,當對 ACS 進行排除性診斷時,不需要檢測 CK-MB,只需要檢測肌鈣蛋白,因為肌鈣蛋白敏感性很高,如果陰性(1 h/3 h),基本排除心梗。而對于懷疑 ACS 的患者,尤其是合并引起肌鈣蛋白非特異升高的情況(腎衰、心衰、感染時),同時檢測 CK-MB 對診斷 ACS 很有幫助。?


                      作者為:中山大學孫逸仙紀念醫院麥憬霆主治醫師。?



                      參考文獻


                      ?1.Eliminating Creatine Kinase–Myocardial Band Testing in Suspected Acute Coronary Syndrome A Value-Based Quality Improvement. JAMA Internal Medicine Published online August 14, 2017?


                      2.Cardiac-specific troponin I levels to predict the risk of mortality in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 1996;335(18):1342-1349.


                      ?3. ACCF 2012 Expert Consensus Document on Practical Clinical Considerations in the Interpretation of Troponin Elevations. JACC Vol. 60, No. 23, 2012?


                      4. Do cardiac troponins provide prognostic insight in hemodialysis patients? Canadian Journal of Cardiology, 2003, 19(8):907-11.?


                      5.Cardiac troponin and outcome in acute heart failure. N Engl J Med 2008;358:2117–26.?


                      6.Cardiac troponin I in patients with chronic kidney disease stage 3 to 5 in conditions other than acute coronary syndrome. Clin Lab. 2014;60(2):281-290.?


                      7.Unmasking artifactual increases in creatine kinase isoenzymes in patients with renal failure. J Lab Clin Med. 1984;104(2):193-202.


                      ?8.2014 AHA/ACC Guideline for the Management of Patients with Non-ST-Elevation Acute Coronary Syndromes: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2014;64 (24):e139-e228


                      ?9.Survey examines EDs' use of cardiac markers. ACEP News. September 2009.?https://www.acep.org/Clinical—Practice-Management/Survey-Examines-EDs–Use-of-Cardiac-Markers/.Accessed December 1, 2016.

                      (作者:麥憬霆,來源:丁香園)



                      06


                      當心:睡眠不足可能會傷腎




                      慢性腎臟?。–KD)是一項全球公共衛生問題。生活方式改變和藥物使用是目前主要的預防和治療 CKD 的手段。充足的睡眠對于調節身體代謝和不同的生理機能至關重要。


                      然而很多人的睡眠時間每天卻少于 5~6 小時。許多研究證實睡眠時間過短(<7 h/d)與諸如糖尿病、肥胖、高血壓和心血管疾病等多種合并癥有關,與死亡率增加有關。 然而關于睡眠時間較短是否與蛋白尿和 CKD 的風險較高這一點還存在爭議。來自美國梅奧診所腎臟與高血壓科的 Wisit Cheungpasitporn 教授等人進行了一項系統綜述和薈萃分析,旨在評估睡眠時間較短對蛋白尿和 CKD 的影響。文章發表于近期的 NDT 雜志上。?


                      兩位研究者分別獨立的使用系統性分析的 MEDLINE,EMBASE 和 Cochrane 數據庫,搜索從數據庫建立開始直到 2015 年 11 月之間的相關文獻。在睡眠時間較短的患者中報道了相對危險度和危險比值(OR 或 HR)的研究被納入到本文的薈萃分析中。使用隨機效應、一般逆方差的方法計算合并的危險比值(RR)和 95% 可信區間(CI)。?


                      所有納入的研究都是中等到較高質量的試驗。Newcastle-Ottawa 質量評分中位分值 7 分。6 項觀察性研究共納入了 252075 名受試者,3 項觀察性的研究共納入了 37197 名受試者。這兩項大規模的研究分別被納入用來評估睡眠時間較短者的蛋白尿和 CKD 風險。?


                      研究發現:睡眠時間較短者 CKD 的合并 RR 值是 1.51。當薈萃分析嚴格限定在僅納入校正了混雜因素的研究時,睡眠時間較短者 CKD 的合并 RR 值是 1.54。尿蛋白 ≥ 1+ 者被定義為蛋白尿。睡眠時間較短者蛋白尿的合并 RR 值是 1.47。?


                      雖然睡眠時間較短與 CKD 之間還缺乏顯著的聯系,但是該項薈萃分析提示了睡眠時間較短與腎臟疾病進展的替代標志物蛋白尿之間可能潛在有關。還需要進一步的研究來評估延長睡眠時間能否有助于降低蛋白尿水平。

                      (作者:kidney1234567,來源:丁香園。)



                      07


                      慢阻肺急性加重,指南教你「抗菌藥物」這么用!



                      慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)的感染病原體可能是病毒或細菌,但是抗菌藥物在 AECOPD 中的應用仍存在爭議。


                      ?AECOPD 患者要不要用抗菌藥物?怎么用?療效不佳怎么辦?


                      ?本文整理了《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)診治中國專家共識(2017 年更新版)》,希望為呼吸科醫師們提供最及時的用藥建議。?


                      AECOPD 患者要不要用抗菌藥物??


                      抗菌藥物的應用指征應綜合臨床表現和相關實驗室檢查。


                      ?1. 臨床表現:呼吸困難加重、痰量增加、痰液變膿?


                      (1)同時出現以上三種癥狀;?


                      (2)僅出現以上三種癥狀中的兩種,但包括痰液變膿(只有一種臨床表現加重或出現兩種加重但無痰液變膿, 一般不建議應用抗菌藥物);?


                      (3)嚴重的急性加重, 需要有創或無創機械通氣。 以上情況均可進行抗菌藥物治療。?


                      2. 相關實驗室檢查?


                      (1)痰培養:門診患者不推薦痰培養,因為痰培養耗時長(至少 2 d);對住院患者而言,痰培養可很好地替代支氣管鏡,用于評價細菌負荷和潛在的致病微生物。?


                      (2)C 反應蛋白(CRP):不推薦,CRP 在細菌感染和病毒感染時均會升高。?


                      (3)降鈣素原:細菌感染比較特異的標記物,可能有助于決定是否使用抗菌藥物,但其臨界值與血流細菌感染不同, 有待進一步研究。?


                      2017 ERS/ATS AECOPD 管理指南認為,AECOPD 患者抗菌藥物治療失敗率較安慰劑組低,且 AECOPD 復發時間延長??咕幬镏委熆山档?AECOPD 治療失敗率和早期復發的風險。AECOPD 門診患者,對建議使用抗菌藥物(有條件的推薦)。


                      ?抗菌藥物怎么用??


                      臨床上應用抗菌藥物的類型應根據當地細菌耐藥情況選擇。對于反復發生急性加重的患者、嚴重氣流受限和 / 或需要機械通氣的患者,應該作痰液培養,因為此時可能存在革蘭陰性桿菌(如: 銅綠假單胞菌屬或其他耐藥菌株)感染。?


                      (1)治療途徑:口服 or 靜脈給藥,取決于患者的進食能力和抗菌藥物的藥代動力學,最好予以口服治療。?


                      (2)推薦療程:5~7 d,特殊情況可以適當延長。呼吸困難改善和膿痰減少提示治療有效。?


                      (3)初始抗菌治療建議:


                      ?AECOPD 患者通??煞殖?2 組,A 組——無銅綠假單胞菌感染危險因素;B 組——有銅綠假單胞菌感染危險因素。?


                      以下為銅綠假單胞菌感染危險因素,出現一項,即可考慮銅綠假單胞菌感染:?


                      • 近期住院史。

                      • ?經常(>4 次 / 年)或近期(近 3 個月內)抗菌藥物應用史。

                      • ?病情嚴重(FEV1>30%)。

                      • ?應用口服糖皮質激素(近 2 周服用潑尼松 >10 mg/d)。?


                      A 組患者推薦方案有二:一,阿莫西林 / 克拉維酸;二,左氧氟沙星或莫西沙星。?


                      B 組患者推薦方案有二:一,如能口服, 選用環丙沙星或左旋氧氟沙星;二,如需靜脈用藥, 選用環丙沙星或 / 和抗銅綠假單胞菌的β內酰胺類,同時可加用氨基糖苷類抗菌藥物。住院 3d 以上,如病情穩定可更改用藥途徑(靜脈改為口服)。?


                      臨床應根據患者病情嚴重程度和臨床狀況是否穩定選擇使用口服或靜脈用藥。


                      ?抗菌療效不佳怎么辦?


                      ?1. 療效看什么??


                      短期療效:迅速改善患者癥狀,肺功能,縮短康復時間;


                      ?其他:減少患者未來急性加重的風險,減少 AECOPD 的頻度,延長發作間期,降低細菌負荷至最低水平。


                      ?2. 療效不佳怎么辦??


                      10%~20% 的 AECOPD 患者可能會對初始經驗治療反應不佳。 其原因可能是:?


                      (1)最常見:初始經驗治療未能覆蓋引起感染病原微生物, 如銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌 (包括 MRSA)、鮑曼不動桿菌和其他非發酵菌;?


                      (2)長期使用糖皮質激素的患者可能發生真菌感染;?


                      (3)感染細菌可能為高度耐藥的肺炎鏈球菌;?


                      (4)進行有創機械通氣治療的患者并發院內感染;?


                      (5)其他原因:不適當的藥物治療、其他非感染因素如肺栓塞、心力衰竭等。?


                      通常應采取處理措施:?


                      (1)尋找治療無效的非感染因素;?


                      (2)重新評價可能的病原體;?


                      (3)更換抗菌藥物,或根據微生物學檢測結果對新的抗菌藥物治療方案進行調整。

                      (作者:東點一坨子,來源:丁香園。)


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